遗传、噪声、药物、老化等多种因素均可导致听力障碍。世界卫生组织2020年发布的多个方面数据显示，全球听力障碍人数高达4.66亿，占世界人口总数的5.3%。听力障碍是我国第二大致残疾病，人数逾7千万，已造成社会健康的沉重负担。虽然近年来听力障碍研究取得阶段性进展，但尚未能实现听力障碍的全面有效防控。探索听力障碍的发生机制及有效防治措施是目前亟待解决的重大科学问题。

  针对听力障碍防治的重大需求，以环境及遗传致聋因素为切入点，阐明听觉传导通路关键细胞的损伤机制，筛选并验证听力障碍易感基因及遗传性聋发生发展生物标记物，探索听力障碍的早期预防预警的精准靶点，攻克关键听觉细胞基因治疗及再生的技术瓶颈，建立听觉损伤干预的有效措施及新策略，为实现听力障碍的高效防控提供系统的理论依据。

  围绕听力障碍的发生发展机制这一核心科学问题，以整个听觉通路为研究对象，包括耳蜗毛细胞、初级神经元及听觉中枢神经网络等，围绕遗传因素、外因、以及两种因素交互作用所致关键细胞的损害机制及干预，采用多种先进科学技术，开展以下研究：

  探索耳蜗及听觉神经元功能及发育异常的新遗传因素;研究致病基因对耳蜗细胞及听觉神经元生理功能及结构维持中的调控作用;研究致病基因在蛋白转录功能中的关键调控信号通路及调节因子;探索毛细胞与其他耳蜗细胞、听觉神经元与胶质细胞等之间的相互作用网络，阐明拮抗耳蜗细胞及听觉神经元功能及结构伤害损坏的关键靶点。

  明确外因调控耳蜗病理生理状态的关键机制;解析外因所致听觉中枢神经元发育及功能异常的关键信号通路及分子调控网络;探索外因与遗传因素在听觉损伤机制中的交互作用;研究耳蜗微环境相关蛋白组学和小分子代谢组学。

  明确年龄相关性听力障碍的表型特征，建立高效的功能评估及预警指标;基于年龄相关性听力障碍样本库，解析其遗传相关危险因素，阐明环境及遗传因素在年龄相关性听力障碍发生中的交互作用;建立稳定可靠的年龄相关性聋动物模型，探索其发生发展的分子机制及关键靶点。

  筛选外因所致听力障碍的易感基因并进行功能验证;突破遗传性聋一级预防的技术瓶颈;开展新致聋基因的早期筛查;探寻听力障碍发生发展相关的生物标记物，实现早期发现、早期预警。

  探究高效、安全、控释和靶向特异的基因治疗技术;探索干细胞修复技术的关键调控因子及相关途径;探索基于关键信号通路干预耳蜗细胞及听觉神经元发育与功能障碍的新药物、新方法;采用新型功能性生物材料等多学科交叉技术，探索耳蜗细胞及听觉中枢神经元的保护、再生及替代新策略。

  (一)针对上述五部分研究内容，分别设置5个课题，每个课题需围绕“听力障碍的发病机制与干预策略”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“听力障碍的发病机制与干预策略”，申请代码1选择H14。

  “早期胚胎发育与不良妊娠结局”重点项目指南人类生命个体发育起始于精卵结合(受精)，受精卵卵裂启动早期胚胎发育。胚胎的正常发育取决于自身的质量保证和胚外组织的支持，任一环节异常都可能会引起胚胎停育、妊娠相关疾病以及出生缺陷等不良妊娠结局的发生。胚胎早期发育调控、母-胎对话机制及其与不良妊娠结局的关系是亟待突破的国际前沿科学问题。目前我国出生缺陷和妊娠相关疾病形势严峻，严重影响国民健康，解析早期胚胎发育进程将为从源头上改善人口健康情况提供关键的科学依据。当今科学技术手段飞速变革，为生殖和发育生物学基础和临床研究提供了难得的发展机遇。旨在通过医学与生命科学、化学和材料科学等多学科交叉融合，系统解析灵长类动物(人和猴)胚胎的发育特征和异常发育的重要的条件，为从根本上改善不良妊娠结局提供理论基础或可行方案。

  针对出生缺陷和妊娠相关疾病的防治需求，以揭示调控灵长类动物早期胚胎和胚外组织发育进程的核心事件为切入点，解析早期胚胎发育的分子调控机制，构建早期胚胎发育的病生理研究模型，为防治不良妊娠结局提供核心理论基础和关键技术支撑。

  结合人类临床资源和非人灵长类等动物模型，利用胚胎体外培养、人工胚胎构建、类器官构建、干细胞与基因编辑、多组学测序等技术，整合生命科学、化学和材料科学领域的新技术新方法，开展以下研究：

  构建和优化灵长类早期胚胎体外长时程、稳定培养的体系;研究灵长类胚胎发育至三胚层阶段关键环节的调控机制;探究胚胎早期发育过程中遗传或表观遗传调控异常导致胎儿畸形或出生缺陷发生的分子事件，为胎儿畸形和出生缺陷的病因诊断及生育指导提供依据。

  研究灵长类动物胚外组织(胎盘及卵黄囊等)细胞谱系发生调控机制;探究胚外组织架构与功能构建的分子机制;解析胚外组织细胞谱系分化和功能异常对早期胚胎发育的影响，及其导致反复妊娠失败的机制。

  研究胚胎早期发育过程中，调控胚内和胚外组织细胞协同发育与分化的核心信号;利用干细胞重构胚胎，模拟胚内和胚外组织协同发育的进程;解析胚内和胚外组织协同障碍导致胚胎发育异常甚至胚胎停育的病理机制。

  利用胚胎体外培养、人工胚胎及类子宫等类器官模型，模拟胚胎植入后胚胎早期发育的关键事件;探讨早期胚胎和子宫对话机制以建立构成植入环境的复杂调控网络;结合基因编辑等手段构建早期胚胎发育和植入异常的病理模型，探究不良妊娠结局的早期干预策略。

  (一)针对上述四部分研究内容，分别对应设置4个课题，每个课题需围绕“早期胚胎发育与不良妊娠结局”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“早期胚胎发育与不良妊娠结局”，申请代码1选择H04。

  “极端环境机体应激与防护策略”重点项目指南极端环境条件下机体的损伤防护与国家的重大发展的策略紧密关联。如西部大开发、载人航天工程、“一带一路”、深潜远航、深地探测、极地开发等国家重大战略工程的实施不仅面临着高原、高寒、高热等特殊外因影响，更受到深空、深海、深地、极地等极端外因的严重制约。极端环境条件下机体的应激响应具有应激因素的多样性、调控网络的复杂性、机体响应的系统性以及应激损伤的严重性等特点，但由于机体预警体系的缺乏和保护措施的不足，易引起机体不可逆的损伤和作业能力的大幅度下降，严重影响任务的完成。利用多组学全景式的分析方法，深入解析机体响应特定极端环境的异质性、时空性以及多系统之间的协同性机制，将进一步阐明极端环境下机体应激反应的发生发展特点，在此基础上制定有效的预估、预警和防护策略，为保障国家重大工程的顺利实施奠定基础。

  面向国家重大需求和科学前沿，针对极端环境机体应激的变化特点，从系统调控的角度揭示极端环境应激对机体关键器官/系统的响应特征、变化机制及交互作用特点，确定预警和对抗防护的靶点，建立预估、预警、防护和诊疗的新技术体系，形成针对极端环境应激防护的有效策略。

  (一)极端环境下机体响应应激损伤的关键靶器官、敏感细胞及效应因子的鉴定与功能研究。

  利用极端环境条件或模拟条件的单一/复合因素影响下的人群队列，明确机体响应应激损伤的关键靶器官及生物学效应。建立极端环境单一/复合因素应激的动物模型和细胞模型，利用细胞分选、多组学以及生物信息学等技术，研究极端环境条件下关键靶器官、敏感细胞及效应因子的变化特点及规律，深入解析极端环境复合损伤效应的发生机制，鉴定参与机体应激响应的新型蛋白质及其表达、修饰和活性调控的机制，确定与机体应激损伤发生、发展过程相关联的生物标志物和潜在的靶标。

  从机体系统间交互作用的角度筛选极端环境下机体应激损伤的系统调控因子，针对极端环境所致心脑血管、骨骼、免疫系统稳态失衡等关键医学问题，明确极端环境下关键器官/系统应激损伤的时序性、系统性以及适应性的变化特点。从内分泌组、代谢组以及循环非编码RNA等角度系统阐述不同组织、器官之间的交互作用，建立机体的系统调控网络，确定关键的调控因子，阐述极端环境条件下关键器官/系统应激损伤与稳态失衡的分子机制，发现应激损伤的关键标志物和对抗防护靶点。

  研究极端环境暴露导致机体敏感细胞与器官损伤的量效关系，确定与机体应激损伤所致程度紧密关联的参数，识别风险评估要素，建立极端环境下机体应激损伤的风险评估模型，为现有敏感器官剂量限值的修订提供理论依照;确定与机体应激损伤所致程度紧密关联的关键因子，研制新型、快速、灵敏、特异的检测的新方法，建立极端环境下机体应激损伤的预警系统和健康监测方案。

  针对极端环境所致机体应激损伤的发生发展过程和机体应激机制的关键靶标，通过多学科交叉开展调控与干预研究，基于化学小分子结构解析、蛋白质降解、节律调节、干细胞等技术探索靶向性调控特定组织器官应激损伤的干预措施，探讨极端环境条件所致关键器官/系统应激损伤的防护与救治策略，建立极端环境下机体应激损伤的综合防护方案。

  (一)针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题，每个课题需围绕“极端环境机体应激与防护策略”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“极端环境机体应激与防护策略”，申请代码1选择H24。

  “实体肿瘤的免疫异质性及精准诊疗策略”重点项目指南实体肿瘤是一个高度异质的复杂组织，具体表现为不同突变导致肿瘤细胞本身的高度异质性，肿瘤微环境细胞组成的差异性，以及他们随着肿瘤进展体现出不同演进状态所带来的异质性。由肿瘤细胞、血管、免疫细胞、基质细胞、信号分子以及细胞外基质等共同形成的致密、缺氧、酸性的肿瘤微环境是一个免疫抑制性微环境，重建和恢复免疫微环境的抗肿瘤功能已成为肿瘤治疗的新策略，并已使肿瘤研究领域发生了根本的变化。以免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗为主的肿瘤免疫治疗策略成为肿瘤学研究的国际前沿。然而，现用的免疫治疗药物和策略(主要聚焦于适应性免疫应答)仅对一小部分实体肿瘤患者有效，肿瘤组织微环境的免疫异质性(Immunological Heterogeneity)与复杂性是限制其疗效和应答的主要的因素。旨在深入解析实体肿瘤的免疫异质性在肿瘤形成过程中的作用与调控机制，明确其对肿瘤进展和治疗应答的影响，为肿瘤精准治免疫治疗提供新靶点和策略。

  通过研究和解析人实体肿瘤和肿瘤动物模型中浸润免疫细胞的分布和表型，描绘其时空异质性特征与意义，探索肿瘤组织中浸润免疫细胞的来源和调控机制，阐述其对肿瘤微环境重塑以及肿瘤治疗的应答反应的机制，为肿瘤精准治疗提供新的干预策略。

  以1-2种人类实体肿瘤和相关动物模型为研究对象，采用谱系示踪技术、单细胞测序技术和空间转录组学等高通量技术，解析实体肿瘤免疫微环境中各类免疫细胞群体的异质性，发现和鉴定实体肿瘤中免疫异质性的关键分子或多分子事件标志物，提出并验证针对实体肿瘤免疫异质性的新的干预策略，提高肿瘤免疫治疗的精准性与有效性。

  全面获取1-2种人类实体肿瘤组织免疫微环境异质性的时间与空间特征，探讨肿瘤组织中不同来源(包括组织驻留、骨髓及髓外器官等)免疫细胞的表型与功能异同。

  提示肿瘤组织中不同来源(包括组织驻留、骨髓及髓外器官等)的天然免疫细胞和适应性免疫细胞之间的互作关系和调控网络，以及它们对实体瘤免疫异质性形成和治疗应答的影响与调控机制。

  研究代谢调节、神经-免疫互作机制等因素对免疫细胞在肿瘤组织微环境中的空间分布与功能的影响和机制，发现关键的调控分子和干预策略。

  探讨抗肿瘤免疫治疗对肿瘤组织免疫微环境的改变和重塑，鉴定出影响治疗应答的关键成分和细胞活动，发展靶向免疫微环境的精准干预策略。

  (一)针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题，每个课题需围绕“实体肿瘤的免疫异质性及精准诊疗策略”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“实体肿瘤的免疫异质性及精准诊疗策略”，申请代码1选择H18。

  “动脉粥样硬化性心脑血管疾病系统流行病学研究”重点项目指南心脑血管疾病是威胁我国人群健康的重大公共卫生问题，特别是动脉粥样硬化性心脑血管疾病导致的疾病负担持续增加。以往关于动脉粥样硬化性心脑血管疾病发生发展的致病通路研究多关注局部，关注因素的独立作用，证据呈碎片化。旨在系统揭示基因型—多组学表型调控网络以及基因—环境交互作用怎么样影响疾病发生发展，并研究在人群水平上如何整合多组学信息实现更精准的风险预测和人群分层，为实现精准预防提供科学依据和解决方案。

  围绕着动脉粥样硬化性心脑血管疾病(如缺血性心脏病、缺血性脑卒中)人群精准预防的需求和研究瓶颈，在长期随访的大样本人群队列和基因组学研究的基础上，整合暴露组、蛋白质组、代谢组等多组学标志物，利用系统流行病学研究策略，在分子水平上揭示动脉粥样硬化性心脑血管疾病发生发展的主要致病通路及其调控网络，开展基因—环境多组学交互作用研究，系统性探索能改善人群疾病风险分层能力的新型标志物及其组合，构建疾病风险预测模型。

  以国人大型人群队列为基础，针对心脑血管疾病的发生发展开展基因—环境危险因素交互作用研究，确定对特定环境危险因素最敏感的亚组人群。

  基于巢式病例对照研究设计，系统发现与缺血性心脏病和缺血性脑卒中发生风险相关的代谢分子，多中心验证两者的关联，探讨关键代谢分子相关的环境暴露及其与心脑血管疾病的因果关系。

  在基于大型人群队列的全基因组关联研究的基础上，建立缺血性心脏病和缺血性脑卒中特异的暴露谱及血浆蛋白谱，解析基因—蛋白—代谢关系网络及其关键通路，探讨环境暴露对该网络的影响。

  探索能改善人群疾病风险分层能力的多组学标志物及其组合，构建疾病风险预测模型并开展应用研究。

  (一)针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题，每个课题需围绕“动脉粥样硬化性心脑血管疾病系统流行病学研究”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“动脉粥样硬化性心脑血管疾病系统流行病学研究”，申请代码1选择H30。

  “基于中医临床常用‘有毒’中药减毒配伍研究”重点项目指南中药安全性问题一直是制约中药产业高质量发展和公众健康的关键环节。“有毒”中药的临床使用更是复杂且具风险，其与炮制、配伍及疾病体质状态等紧密关联，呈现出毒性难以预测性，“毒-效”物质的不确定性、“毒-效”关系复杂性、安全用药剂量模糊性、个体体质差异特殊性等若干特点，掣肘中医临床安全、合理用药。

  “有毒”中药的研究应该与临床相结合，对于“有毒”中药的研究应在充分总结既往经验教训的基础上，面对学科发展的重大需求，源于药典，基于临床，理清思路，确定有限目标;从发现“有毒”中药毒性物质基础，寻找“有毒”中药毒性特征和转化规律入手，研究“有毒”中药体内过程，阐释“有毒”中药毒性机制，探索“有毒”中药减毒增(存)效配伍规律，提供临床安全用药策略。

  构建符合中医药特点的临床常用“有毒”中药减毒增(存)效配伍的关键技术评价体系;在中医理论指导下，阐明其所在临床常用方剂不同证候条件下的“毒-效”表征、物质基础、体内过程及毒性暴露特征;明确其“毒性-功效-配伍-证候”关联关系，阐明其减毒增(存)效配伍规律及其机制;提出安全用药策略;建立“有毒”中药的药效物质和毒性成分数据库，形成针对临床常用“有毒”中药的科学认知、客观评价和安全使用、有效防控的系统方法。

  采用多学科交叉融合的方法，在常规毒理学、转化毒理学、毒理基因组学、生物信息学、药代动力学和临床医学多个层面，借助微生态学、蛋白质组学和代谢组学等方法，采用系统生物学和转化医学理念，开展下列研究：

  (一)“有毒”中药的毒性确证和毒性物质筛选研究(“有毒”中药毒性确证)。

  (二) “有毒”中药的毒性物质体内暴露和体内过程研究(“有毒”中药的体内命运)。

  (三) “有毒”中药的毒性机制及减毒增(存)效配伍研究(“有毒”中药毒性分子机制)。

  (四)“有毒”中药的量-时-毒-效关联性及转化规律研究(“有毒”中药的毒效转化)。

  (五)基于临床病证结合的“有毒”中药类方减毒增(存)效配伍研究(“有毒”中药的临床特征)。

  (一)针对上述五部分研究内容，分别设置5个课题。每个课题需围绕“基于中医临床常用‘有毒’中药减毒配伍研究”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

  (二)申请书的附注说明选择“基于中医临床常用“有毒”中药减毒配伍研究”，申请代码1选择H31。

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